БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ГЕПАТОТОКСИЧНОСТИ КСЕНОБИОТИКОВ
Из миллионов известных химических веществ более 63 тысяч находятся в широком использовании, а около 55 тысяч соединений, в том числе и лекарства, представляют опасность для человека и животных. Ежегодно более 1 млн человек страдает от побочных эффектов фармакотерапии и около 180 тысяч умирают от них, экономический ущерб составляет более 136 млрд долларов в год [Holland E.G., Degruy F.V., 1997 (-1)]. Однако большинство побочных эффектов дозо-зависимы и вполне предсказуемы.
Многие ксенобиотики способны вызывать поражение печени. Так, в США у 2–5% больных, госпитализированных по поводу желтухи, впоследствии выявляется лекарственное поражение печени, а от 15 до 30% случаев фульминантной печеночной недостаточности и около 40% случаев острого гепатита у лиц старше 50 лет связано с приемом лекарств [Lewis J.H, 1999; Bass N.M, Ockner B.A.., 1996 (2,3)]. Распространенность лекарственных поражений печени неодинакова в разных странах и зависит от структуры употребления лекарств. В России острые медикаментозные поражения печени выявляются у 2,7% госпитализированных больных и на первом месте находятся противотуберкулезные препараты, затем антибактериальные, нестероидные противовоспалительные, гормональные, цитостатические, гипотензивные, антиаритмические средства [Т.Е. Полунина, 1999, (4)]. В Англии первое место в этиологии фульминантной печеночной недостаточности занимает передозировка парацетамола, оттесняя на второй план острые вирусные гепатиты [J.H. Plevris et al.,1998(5)]. В США ежегодно острые отравления парацетамолом, требующие госпитализации, регистрируются с частотой 29 на 100000 населения, в Израиле – 57, в Великобритании – 200 [F.V. Schiodt et al., 1997; G.R. Bond, L.K. Hite, 1999 (6, 7)]. При этом в 18-30% случаев токсичность парацетамола была связана с его приемом в терапевтических целях, в остальных случаях - с суицидальными попытками.
К сожалению, большинство токсических поражений печени протекает скрыто, клинически их трудно отличить от других заболеваний печени. Если лекарственное поражение печени вовремя не диагностировано и прием лекарств продолжается, тяжесть поражения многократно возрастает [Sturgill M.G., Lambert G.H., 1997 (8)]. Общая смертность при медикаментозном поражении печени составляет около 5% [Werth B, et al., 1993 (9)]. При отравлениях парацетамолом даже в относительно невысоких дозах (в среднем 4-12 г) смертность может достигать 19% [F.V. Schiodt et al., 1997 (6)].
Печень является главным органом метаболизма ксенобиотиков и подвержена их токсическому влиянию. Функциональной единицей печени является ацинус, состоящий из трех концентрических зон гепатоцитов, расположеных вокруг портальной триады (терминальная ветвь воротной вены, печеночная артериола и желчный проток). Гепатоциты 1 зоны, наиболее близкие к портальной триаде, более устойчивы к повреждению. Гепатоциты зоны 3, наиболее отдаленные от портальной триады, получают меньшие количества питательных веществ и особенно восприимчивы к ишемическому, токсическому и вирусному повреждению.
Процессы первой фазы метаболизма ксенобиотиков преимущественно катализируются микросомальной монооксигеназной системой, основной компонент которой, - цитохром Р450, определяет функционирование всей системи метаболизма ксенобиотиков [Н.В. Адрианов, В.Ю. Уваров, 1988; Lewis, Lake, 1998]. Цитохром Р450 представлен набором белков, близких по строению, но разных по субстратной специфичности. ............
